CD73成为实体瘤的新星靶点，BMS、阿斯利康、诺华、吉利德等巨头公司纷纷下注丨医麦新观察

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2020年5月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--抗体药物目前已经成为新药的一个主要组成部分，但是在实体瘤方面，抗体药物的疗效还是有限的，寻找更多的新型实体瘤抗原是个关键障碍，也是最重要工作。

对于实体瘤治疗而言，要提高免疫治疗的效果，很重要的一个方面就是解除肿瘤微环境（TME）对免疫效应细胞的抑制作用。CD73是癌症中免疫抑制微环境形成的关键成分之一，并且越来越多的研究证明了其在许多实体瘤中的影响。

CD73靶点介绍

CD73又称胞外-5′-核苷酸酶(Ecto-5′-Nucleotidase)，是一种细胞表面酶，广泛表达于人体内皮细胞、淋巴细胞，如Treg等细胞表面。CD73在肿瘤微环境中过表达，有助于将具有免疫激活作用的ATP转化为腺苷，促进肿瘤生长。

▲ CD73产生免疫抑制环境（视频来源：bms）

CD73将细胞外单磷酸腺苷(AMP)转化为具有免疫抑制作用的腺苷，在T细胞和NK细胞、树突状细胞（DC）、骨髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）水平上阻断抗肿瘤免疫监测。

肿瘤微环境中，CD73表达的上调引起腺苷的增加，促进肿瘤生长和疾病进展：导致T细胞和NK细胞的细胞毒性被抑制，细胞因子的产生和增殖被抑制从而抑制抗原呈递细胞(APC)；促进Treg细胞的增殖和抑制免疫活性；刺激MDSC和巨噬细胞M2极化。

▲ CD73机制示意图（图片来源：bms）

同时，肿瘤细胞也可以表达CD73并释放腺苷，从而降低抗肿瘤活性。临床前研究显示，肿瘤细胞表面表达的CD73是肿瘤发生免疫逃逸的原因之一，抑制CD73可能刺激T细胞的活性，并增强腺苷调控的T细胞和其它免疫细胞水平的抗肿瘤免疫监测。

CD73抗体玩家

因此，越来越多的公司/机构把目光投向CD73靶向药物的开发，以下小编挑选了几个进度较快的CD73抗体与大家分享一下。

百时美施贵宝

肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）正在进行CD73抗体的研发，并且作为外企还在中国申请了CD73抗体在肿瘤中应用的专利 (CN107001474A)。 

BMS的CD73抗体BMS-986179目前正在进行1/2 a期实验（NCT02754141），该实验旨在评估在晚期或已扩散的实体癌患者中，单独使用BMS-986179，以及与Nivolumab（Opdivo）联合使用时的安全性和缩小肿瘤的能力。

▲ 图片来源：bms

2018年，美国癌症研究协会（AACR）年会上，BMS公布了BMS-986179的I期临床初步结果。数据显示，有效性方面：59名患者接受了BMS-986179单药或与Nivolumab联用治疗，7名患者获得部分缓解（PR），另有10名病情稳定（SD）；安全性方面：联合疗法的安全性与Opdivo单药一致。

Clinicaltrials.gov上显示的试验初步估计完成日期为2020年11月15日。

天境生物

国内在CD73抗体研发领域最为领先的应该是天境生物，其自主研发的TJD5（TJ004309）是一种针对CD73的创新型人源化抗体。

TJD5于2019年10月获得中国国家药品监督管理局开展临床试验许可，于2020年5月13日在中国完成1/2期临床研究首例晚期实体瘤患者给药。

该1/2期临床研究为多中心、开放标签、剂量递增和队列扩展研究，对TJD5的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和疗效进行评估，并为进一步研究TJD5单药，及与拓益®（抗PD-1特瑞普利单抗）联合用药的药效和安全性提供参考剂量。本次临床研究在患有晚期或转移性肿瘤且对所有可用疗法无效或不耐受的患者中开展。

此前，TJD5（TJ004309）已经获得FDA批准开展临床试验，目前正在美国进行与PD-1单抗联合使用治疗晚期实体瘤的1期临床试验（NCT04322006）；以及与TRACON制药公司合作在美国启动的一项针对晚期实体瘤或转移性瘤的1期临床试验（NCT03835949）。

天境生物预计TJD5的安全数据预计将于2020年发布。

阿斯利康

阿斯利康/MedImmune的Oleclumab（MEDI9447）是一款CD73单克隆抗体，其与CD73结合并抑制免疫抑制性腺苷产生。目前，阿斯利康已经在ClinicalTrials.gov上注册了多项有关Oleclumab的临床试验。

2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，阿斯利康公布了Oleclumab（MEDI9447）单独或联合Durvalumab于晚期结直肠癌（CRC）或胰腺癌（panc）的临床数据，数据显示了Oleclumab 和Durvalumab的联合治疗具有可控的安全性，其药效型与药物作用机制一致。

Surface Oncology

NZV930是Surface Oncology与诺华合作研发的抗CD73抗体药物，作为Surface的主要抗体免疫疗法候选人，其已经进入临床试验（NCT03549000）。

该项临床试验的目的是为了评估单独或联合PDR001和/或NIR178在晚期癌症的患者中的安全性、耐受性和初步的抗肿瘤活性。

Corvus Pharma

Corvus制药是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发展靶向免疫系统的新型癌症药物。其产品候选人CPI-006是一种人源化抗CD73单克隆抗体。

目前正在开展1/1 b期临床试验，旨在评估各种实体瘤和非霍奇金淋巴瘤中，CPI-006单药，以及与CPI-444、pembrolizumab联合使用的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。

吉利德

此外，值得一提的是，吉利德正在开发一款靶向CD73和TGF-ß-TRAP的双特异性抗体GS-1423，目前正在进行1a/1b期研究，以评估GS-1423在晚期实体瘤患者中作为单一疗法或/和化学疗法联合使用。

▲ 图片来源：gilead

除了CD73抗体的开发，也有多家公司在进行CD73小分子抑制剂的研发，如Arcus Biosciences的AB690，ORIC Pharmaceuticals的CD73抑制剂ORIC-201等。

优质CD73抗体管线

CD73是一个新兴的热门肿瘤免疫靶点，与肿瘤的发生发展，转移，不良预后密切相关。越来越多的研究和临床试验都在表明CD73在免疫细胞疗法上的潜力，尽管目前的CD73抗体都处于早期临床阶段，但未来前景无限。

目前有一项优质的CD73抗体管线正在寻找合作方。

该药物 XL 现在正处于生产细胞株开发阶段，药物形式包括人源化抗体、效应沉默型 Fc 和 FcRn 结合增强型 Fc。

药物适应症包括三阴性乳腺癌、胰管腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌以及实体瘤。

目前已有数据显示该药物是同靶点药物中的药效最优分子，能够完全缓解与腺苷有关的T细胞增殖抑制，对肿瘤表面CD73酶学活性的抑制显著高于同类分子。

XL 成药性良好，在体内模型中表现出更好的肿瘤生长抑制药效，可有效抑制患者样本中的可溶性CD73活性，且抑制率高于同类分子。

研究显示 XL 只有一个糖基化位点，稳定性良好，可变区无翻译后修饰潜在风险点，并且无脱靶结合，在食蟹猴体内也没有观察到分子相关毒性。

采用 FcRn 结合增强型 Fc 极大改善靶点介导的药物沉积，PK显著优于同类分子。

更多关于该CD73管线的详细信息，可致电 13621634647了解。

参考资料：

1.https://www.bms.com/assets/bms/us/en-us/pdf/CD73-pathway-fact-sheet.pdf

2.https://www.bms.com/life-and-science/science/immuno-oncology-pathway.html

3.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/research-bristol-myers-squibbs-innovative-oncology-development

4.https://www.gilead.com/science-and-medicine/pipeline

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/home

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